2154 год. Джейк Салли — бывший морской пехотинец, получивший ранение в Венесуэле и прикованный к инвалидному креслу. Его брат-близнец, будучи учёным, должен совершить путешествие за 4,3 световых лет к базе землян на планете Пандора (спутнике газового гиганта Полифем в системе Альфа Центавра) где корпорации добывают исключительно минерал анобтаниум (полушуточный термин англоязычной фантастики, обозначающий нужное, но труднодоступное вещество, буквально «недостатий»), имеющий огромную коммерческую ценность.

Аватары — созданные при помощи генной инженерии гибриды, полученные комбинированием ДНК человека и коренных жителей планеты Пандоры — На`ви. Аватар может дистанционно мысленно управляться, причём только таким оператором, под которого он был создан (или его генетическим двойником, например, близнецом). Брат Джейка нелепо погибает накануне отлёта. Поскольку создание нового аватара стоит очень дорого, Джейку поступает предложение заменить своего брата-близнеца в управлении аватаром, даже не смотря на отсутствие у него должного учёного опыта. Его личная мотивация в том, что в виде аватара он может побороть физическую неполноценность и вновь начать ходить.

Миссия аватары Джейка на Пандоре — войти в доверие к одному из примитивных племён На`ви, чьи поселения находятся на самом богатом месторождении ценной руды. Официально Джейку поручено найти способ уговорить аборигенов переселиться, но по заданию военных он также начинает собирать информацию на случай силового решения проблемы. Прекрасная аборигенка, дочь вождя — Нейтири спасает Джейку жизнь, с этого начинается его контакт с племенем. Джейка принимают в её клан, и он учится быть одним из На`ви, что включает в себя выполнение множества задач и прохождение многочисленных испытаний.

По мере того, как отношения Джейка с Нейтири становятся более близкими, он учится уважать прекрасный и гармоничный мир На`ви. Вскоре руководство земной колонии принимает решение изгнать аборигенов силой. Это решение совпадает с моментом, когда Джейк сближается с Нейтири. Джейк понимает, что это станет катастрофой, и после неудачной попытки убедить руководство отказаться от силового решения, вместе с несколькими единомышленниками поднимает бунт.

После похищения оборудования для управления аватарами Джейк переходит на сторону На`ви, и, объединив все племена, ведёт их на битву с людьми. В ходе ожесточённого сражения аборигенам и бунтарям удаётся разбить землян и уничтожить полковника Куоритча — начальника вооружённых сил базы, выступавшего за уничтожение На`ви. Оставшимся в живых разрешено вернуться на загрязнённую, лишённую природной среды Землю с условием, что хищническая разработка анобтаниума на Пандоре будет полностью прекращена.

Джейк остаётся с аборигенами и окончательно разрывает связь с человеческим телом, перенесясь в свой аватар при помощи биологической энергии дерева жизни Эйвы, которое обожествляют туземцы и которое с самого начала благоволит Джейку. Это дерево с помощью своей корневой системы и летающих спор объединяет лес в единую экосистему и «поддерживает равновесие» живого мира Пандоры.